RP是一種眼部疾病，其特徵是夜間視力喪失，隨後顏色及日間視力喪失。視網膜中的日光視覺是由視錐細胞感光器啟動的，視錐細胞在 RP 中逐漸消失，通常視作為鄰近視桿細胞感光細胞啟動的疾病過程的旁觀者。通過生理測定，研究了 RP 小鼠模型中錐體視網膜電圖 (ERG) 下降的時間。”發現視錐細胞 ERG 損失時間與視桿細胞損失時間之間存在相關性”。

許多 IRD 基因療法和小分子療法的目標是延長視錐細胞的存活和功能。在團隊自己的研究中，使用針對基因不可知方法的基因療法，發現視錐細胞存活率的確增加，但視錐細胞 ERG 改善甚微。同樣，其他研究中錐體 ERG 反應的改善也很有限 。這激發了團隊繼續對未經治療的 RP 小鼠視錐細胞功能的檢查。在他們的報告裡，在小鼠 RP 模型退化的早期階段，錐體 ERG 反應幾乎無法檢測到。這是令人驚訝的，因為視錐細胞全部存在，並且其形態發生了明顯但尚未劇烈的改變。通過檢查幾種突變小鼠品係以及視錐細胞ERG 損失的時間過程，很明顯視錐細胞ERG 的損失與視桿細胞的損失相關，而不是像預期的那樣與視桿細胞光轉導的缺失相關。

其後進一步研究這是否可能是由於桿功能喪失所致。值得注意的是，抑制用於光轉導的視覺髮色團（掌管從光中分辨顏色）的再循環可以保護視錐細胞ERG，改善視錐細胞視蛋白的表達和定位，並在RP小鼠視桿細胞死亡後延長視錐細胞的存活時間。這導致了一個模型，其中 RP 視錐細胞因過量髮色團而中毒，當最後幾根視桿細胞死亡時，髮色團達到毒性閾值。

結果為了研究視覺髮色團供應在這種損失中的潛在作用，對視網膜髮色團（11-CIS）再生髮生改變的小鼠突變體進行了檢查。研究團隊通過Rlbp1或Rpe65突變減少髮色團供應在 RP 小鼠模型中產生了更好的視錐細胞功能和存活率。相反，Rpe65和Lrat基因（可以驅動髮色團再生）的過度表達會導致更大的視錐細胞退化。這些數據表明，視桿細胞喪失後向視錐細胞提供異常高的生色團對視錐細胞有毒，並且至少某些形式的RP 的潛在治療方法是減緩視網膜中視覺生色團的周轉和/或降低水平。

上述結果表明，增強的視覺週期對視錐細胞有害，團隊想知道其他模型是否有任何其他證據可以支持這一觀點。在文獻中搜索其他視桿細胞/視錐細胞疾病基因時，他們注意到Alms1，該基因在Alstrom Syndrome中被破壞。Alstrom Syndrome是一種多系統疾病，影響視力、聽力、心臟功能以及其他系統。ALMS1 功能喪失會導致人類早發性視桿細胞營養不良 。Alms1 Gt(XH152)Byg基因陷阱小鼠（本文稱為Alms1 −/−）的先前特徵顯示暗視-明視 ERG 幅度降低以及視桿細胞中視紫紅質的錯誤定位。由於 ALMS1 視覺退化的機制尚不清楚，團隊著手通過徹底檢查視錐細胞暗適應的動態來進一步研究Alms1 −/ −小鼠的生理反應。

Alms1 −/−小鼠（一種錐桿營養不良疾病模型）的記錄提供了一組額外的數據供參考對照。在這裡表明Alms1破壞會導致視錐細胞暗適應的加速。這不是由於視桿細胞的損失，因為在測試的老鼠年齡仍只有6週齡， Alms1 -/−突變體和同窩對照之間的視桿細胞數量相似。使用單細胞轉錄組數據庫，團隊亦注意到Alms1 RNA 在視錐細胞中比在視桿細胞或Müller膠質細胞中更為豐富。ALMS1 被認為是基底體和中心體的一部分，它們是連接光感受器纖毛的關鍵元件。這種結構對於感光器內段和外段之間的傳輸非常重要。

對暗適應加速的觀察表明，Alms1破壞加快了視錐細胞特異性視覺週期的速率。視錐細胞的內節從膠質細胞獲取 11-cis 視黃醇 。11-cis視黃醇大概通過連接纖毛被運輸到外部節段，並且在外部節段中被氧化成11-cis視黃醛。此外，離體實驗表明，11-cis視網膜可以在視錐細胞中從內節移動到外節，但不能在視桿細胞中，如果一小群11-cis視網膜可能會發生這種情況。視網膜曾經存在於體內的視網膜中，推測 正常ALMS1 可能起到調節這種運輸的作用，確保過量的 11-cis視黃醇不會被運輸到視錐細胞的外節。ALMS1 的缺失或功能障礙可能會促進 11-cis視黃醇轉運至外節，從而增強視錐細胞髮色團周轉並導致Alstrom Syndrome中視錐細胞的惡化。

文獻中結果表明了一種獨特的機制，通過這種機制，視桿細胞退化可能會導致視錐細胞內或周圍的視覺生色團水平異常高且可能有毒，從而導致視錐細胞功能和存活的喪失。這為Alstrom Syndrome 對眼晴是否可受惠基因療法和小分子療法帶來一定的啟示。

轉載自https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10266038/#r48